ПРИМЕНЕНИЕ КВЕРЦЕТИНА В ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

ПРИМЕНЕНИЕ КВЕРЦЕТИНА В ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Корж А.Н.

Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра общей практики – семейной медицины

В настоящее время особое внимание уделяется нормализации процессов энергетического обмена как ключевому звену патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС). Кроме того, нарушение энергетического обмена и активация свободнорадикальных процессов способствует развитию дисфункции эндотелия коронарных артерий, которая является по современным представлениям независимым и существенным фактором прогрессирования коронарного атеросклероза [1, 2].

Механизм действия цитопротекторов включает в себя улучшение клеточного энергетического метаболизма и уменьшение содержания пероксидов в сосудистой стенке и крови. В основе оптимизации энергетического метаболизма лежит способность кардиоцитопротекторов стимулировать окисление глюкозы как наиболее выгодный с точки зрения экономии кислорода путь генерации энергии [3, 4].

Стабильная стенокардия является клиническим проявлением ишемии миокарда и представляет наиболее подходящую модель для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации «ишемии миокарда» с помощью тестов с физической нагрузкой, а также благодаря существующим методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии [5, 6].

При фармакотерапии стабильной стенокардии используют прежде всего т.н. «гемодинамически активные препараты» – хорошо известные антиангинальные и антиишемические средства, рекомендованные экспертами Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) для лечения стабильной стенокардии – нитраты, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Критерием успешной терапии стабильной стенокардии считается полное или почти полное устранение ангинозных приступов и возвращение пациентов к нормальной физической активности при минимуме побочных эффектов лекарственных препаратов. Однако использование гемодинамически активных препаратов в оптимальных терапевтических дозах часто бывает недостаточно эффективно и/или ограничено в силу различных клинических причин (снижение артериального давления, уменьшение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости и т.д.).

Поиск, разработка и внедрение новых методов, улучшающих метаболическую ситуацию в зоне угрожающей ишемии миокарда и дополняющих принятые схемы терапии, является актуальным направлением в лечении стабильной стенокардии [7, 8]. Использование при ишемии лекарственных препаратов, способных прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических процессов в миокарде, имеет несомненные клинические перспективы.

Кверцетин относится к числу антиоксидантов, мембранопротекторов и ингибиторов катаболических ферментов, являясь ингибитором ряда оксидазных ферментов (особенно липоксигеназ), способствует увеличению содержания оксида азота в эндотелиальных клетках, а также в ишемизированном миокарде, что объясняет его кардиопротекторное действие [9-12].

Особый интерес представляет инновационный продукт кверцетина в липосомальной форме L-КВЕРЦЕТ компании “Биолек” (Харьков, Украина).

Преимуществами липосомальных форм является естественная биосовместимость липидного материала липосом с организмом, безопасная биодеградация, целенаправленная транспортировка активных компонентов благодаря предупреждению непосредственного воздействия на препарат-партнер ферментативных систем и особенностям фармакокинетики самих липосом, избирательность депонирования относительно тканей, находящихся в состоянии гипоксии, очагов воспаления; атоксичность, неантигенность, отсутствие системной токсичности или значимых побочных эффектов независимо от состава липидной матрицы [13].

Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность действия добавки, неустойчивой в физиологических условиях. Еще одно важное преимущество липосом в качестве носителя – это постепенное высвобождение препарата, что увеличивает время его действия.

С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны в роли переносчиков активных компонентов. Они изготавливаются из природных липидов и поэтому нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций и биодеградируемы [14, 15].

Целью нашего исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности диетической добавки L-КВЕРЦЕТА в составе комплексной терапии больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса с учетом их влияния на клиническое течение заболевания, толерантность к физической нагрузке и функциональное состояние эндотелия.

Материал и методы исследования

Объектом исследования стали 40 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст составил 57,2±1,3 года), из них 36 мужчин и 24 женщины.

Критериями включения в исследование являлись:

• стабильное состояние больных в течение последних двух месяцев;

• удовлетворительная сократительная способность левого желудочка (фракция выброса более 40%);

• положительные результаты пробы с физической нагрузкой (развитие типичного приступа стенокардии, сопровождающегося появлением горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной более 1 мм на расстоянии 80 мс от точки j) и хорошая воспроизводимость результатов физической нагрузки;

• стабильный прием базовой терапии ИБС на протяжении не менее 4 недель;

• способность посещать амбулаторную клинику;

• подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения служили: тяжелая или злокачественная артериальная гипертензия (АГ) (АД>200/115 мм рт. ст.); прогрессирование АГ в течение последнего месяца; сердечно-сосудистая катастрофа в течение 3 мес до начала исследования; тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК по NYHA); аритмии с выраженным расстройством гемодинамики, постоянная форма фибрилляции предсердий; клинически значимые заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы; заболевания почек (креатинин сыворотки >160 мкмоль/л) и системы кроветворения, требующие медикаментозного лечения или могущие значительно повлиять на оценку исследуемых параметров; злокачественные или аутоиммунные заболевания; тяжелые эндокринные заболевания (кроме компенсированного сахарного диабета – СД 2-го типа).

Для решения поставленных задач все больные были разделены на две группы (табл. 1):

Группа 1 (контрольная, n=20) – пациенты получали стандартную терапию, рекомендуемую для лечения стабильной формы ИБС (ингибиторы АПФ, антиагреганты, блокаторы β-адренорецепторов, статины).

Группа 2 (группа L-кверцета, n=20) – к вышеописанному медикаментозному комплексу был добавлен L-КВЕРЦЕТ (по 15 мл один раз в сутки).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных исследуемых групп

Группы были сопоставимы между собой по возрасту, полу, функциональному классу и стажу стенокардии, наличию инфаркта миокарда в анамнезе и распространенности в группе сопутствующей АГ (р>0,05).

Общая продолжительность участия пациентов в исследовании составляла 6 недель и включала четыре визита: 0–я неделя – исходный визит; 2–я неделя – промежуточный визит; 4–я неделя – заключительный визит.

Больным всех исследуемых групп проведены следующие общеклинические методы обследования: опрос больных с детализацией жалоб, сбор анамнеза и физикальные методы обследования (общий осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация). В течение всего периода наблюдения проводился ежедневный мониторинг частоты ангинозных приступов и количества потребляемых нитратов (нитроглицерин сублингвально). Больные самостоятельно фиксировали дату, количество ангинозных приступов в сутки и количество таблеток нитроглицерина в сутки, необходимых для их купирования. Для оценки динамики клинического течения заболевания врач определял среднее количество ангинозных приступов в неделю, периоды уменьшения и стабилизации приступов, а также среднее количество потребленных нитратов в неделю.

На каждом визите пациентам проводилось измерение АД в положении сидя, взвешивание, измерение окружности талии. Проведено изучение толерантности к физической нагрузке с помощью тредмил-теста по протоколу R.Bruce во время первого и последнего визитов, а также определялись показатели анализов крови (общий анализ и биохимия) и мочи. 

Для оценки качества жизни больных в исследовании использовали «Сиэтлский опросник для стенокардии» (John A. Spertus и соавт.).

Степень выраженности эндотелиальной дисфункции определяли прямым методом, включавшим ультразвуковое импульсное допплерэхографическое исследование плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера (линейного датчика с частотой 7 Мгц), с помощью которого определяли эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатации плечевой артерии в манжеточной и нитроглицериновой пробах, с последующим расчетом изменения диаметра плечевой артерии и коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига).

Полученные данные были обработаны при помощи пакета SPSS Statistics 17.0 (SPSS Inc., USA). Проверку нормальности распределений сравниваемых параметров проводили по критерию Колмогорова—Смирнова. Определяли основные статистические характеристики (уровень доверительной вероятности, для которой был построен данный доверительный интервал – 0,05). Для проверки гипотез о равенстве двух средних в выборках с нормальным распределением использовали парный двухвыборочный t-критерий Стьюдента, в остальных случаях –  парный тест Вилкоксона. Проведен также корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона, а также Спирмена и Кендалла для распределений, отличающихся от нормального. Для исключения влияний третьего фактора вычисляли частные корреляции. Средние значения величин с нормальным распределением представлены в виде M±SD. Для описания распределений, не являющихся нормальными, указывали медиану и интерквартильный размах в виде Ме (25%; 75%).

Результаты исследования и их обсуждение

Для оценки клинической эффективности L-КВЕРЦЕТА учитывалась динамика клинических характеристик (количество ангинозных приступов за сутки, количество принимаемого сублингвально нитроглицерина за сутки), толерантности к физическим нагрузкам, а также изменение качества жизни пациентов по Сиэтлскому опроснику.

Анализ результатов лечения в группах терапии на клиническое течение стенокардии показал, что применение L-КВЕРЦЕТА приводит к достоверному урежению частоты приступов стенокардии (табл. 2).

Частота ангинозных приступов при применении L-КВЕРЦЕТА
(Группа 2) наблюдалась по окончании полного курса терапии и составила 67%. У больных, получавших L-КВЕРЦЕТ, достоверное уменьшение приступов стенокардии отмечалось к концу 1-й недели лечения (р=0,004 при t=3,012), в большинстве случаев на 6 сутки терапии, а количественная стабилизация приступов – на 2-й неделе, а именно на 12 сутки терапии. На
3-й неделе терапии (по сравнению сo 2-й неделей) отмечалась незначительная тенденция к уменьшению количества приступов (р=0,56 при t=0,63), на 4-й неделе (по сравнению с 3-й неделей) количество приступов практически не изменялось, достигая, однако, значительно достоверной разницы по сравнению с данными до начала лечения.

Аналогичную направленность носили результаты по изучению показателя «количество потребляемого нитроглицерина», который считается более объективным показателем эффективности лечения по сравнению с количеством болевых приступов. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 2. Антиангинальная эффективность у больных исследуемых групп (количество приступов в сутки)

Таблица 3. Число таблеток нитроглицерина у больных исследуемых групп (количество таблеток в сутки)

Полученные нами данные свидетельствуют, что в группе больных, получавших L-КВЕРЦЕТ, количество принимаемых нитратов достоверно снизилось на 2-й неделе (по сравнению с первой), была выявлена достоверная тенденция (р=0,06 при t=1,78) к снижению на 3-й неделе (по сравнению со второй), а также менее значительная тенденция к улучшению на 4-й неделе терапии (р=0,45 при t=1,07).

Необходимо отметить, что назначение метаболической терапии            L-КВЕРЦЕТОМ не сопровождалось существенным влиянием на такие показатели гемодинамики, как артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС), регистрируемых в состоянии покоя, что свидетельствует о высоком профиле безопасности L-КВЕРЦЕТА. Не было выявлено достоверных отличий между этими показателями как внутри групп терапии, так и между группами.  

Клиническая эффективность проводимой терапии сопровождалась улучшением толерантности к физической нагрузке в ходе проведения тредмил-теста (табл.4): наблюдалось увеличение продолжительности выполняемой нагрузки до появления депрессии сегмента ST≥1 мм и/или боли в группе больных, получавших L-КВЕРЦЕТ, на 20,5%.

Качество жизни (табл.5) у больных стенокардией напряжения
II функционального класса достоверно улучшилось по итоговому значению SAQ в Группе 2 на 24,8% по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, включение L-КВЕРЦЕТА в состав комплексной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК приводит к улучшению клинического течения стенокардии, позволяет достоверно увеличить переносимость физических нагрузок, качество жизни пациентов и в конечном итоге – улучшить клиническое течение заболевания, что и является основной целью проводимого лечения.

Для изучения параметров эндотелиальной дисфункции всем пациентам была проведена проба с эндотелийзависимой вазодилатацией.

Проведена оценка влияния групп терапии L-КВЕРЦЕТА на интегральный показатель, характеризующий глубину эндотелиальной дисфункции – коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига К (табл.6).

Таблица 4. Толерантность к физической нагрузке в группах лечения (M+SD)

Р-достоверность различия показателей до и после лечения  

Таблица 5. Динамика качества жизни в группах лечения (M+SD)

Р-достоверность различия показателей до и после лечения  

L-КВЕРЦЕТ к исходу 4-недельной терапии увеличивал чувствительность эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига у больных с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции. При изучении эндотелиальной дисфункции выявлена прямая корреляционная связь уровня прироста диаметра плечевой артерии при манжеточной пробе с толерантностью к физической нагрузке по данным тредмил-теста (г=0,723, р<0,05).

Таблица 6. Результаты пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией в группах лечения (M+SD)

Проведенное исследование показало безопасность применения L-КВЕРЦЕТА. Не было отмечено ни одного значимого побочного действия препарата. Проводимое лечение не оказало отрицательного влияния на АД и ЧСС. В обеих группах наблюдалась некоторая тенденция к снижению уровня анализируемых показателей, которая была клинически незначимой. Кроме того, не отмечено случаев артериальной гипотензии. За период наблюдения не зарегистрировано неблагоприятных изменений лабораторных показателей.

Выводы

1. Включение L-КВЕРЦЕТА в состав комплексной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК приводит к улучшению клинического течения стенокардии, позволяет достоверно увеличить переносимость физических нагрузок и качество жизни пациентов.

2. Применение L-КВЕРЦЕТА улучшает показатели функции эндотелия по результатам манжеточной пробы, что является одним из основных факторов профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и ИБС, а также обуславливает повышение эффективности антиангинальной фармакотерапии.

3. Применение L-КВЕРЦЕТА в комплексной терапии больных с ИБС отличается хорошей переносимостью. В проведенном исследовании не было зарегистрировано серьезных побочных реакций, так же, как и неблагоприятных изменений лабораторных показателей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимов А.Г. Перспективы применения миокардиальных цитопротекторов в кардиологической практике / А.Г. Акимов, В.Ю. Полумисков // Terra medica nova. –2005. – №4. – С. 6–9.

2. Драпкина О.М., Козлова Е.И. Новые способы оптимизации противоишемической терапии // Российский кардиологический журнал 2010; № 1. С. 82-84.

3. Золотарева Н.А. Изучение толерантности к физической нагрузке при сочетанном использовании мексикора и магнитотерапии у больных стабильной стенокардией напряжения / Золотарева Н.А., Медянка Ю.С. // Укр. мед. часопис. – 2011. – №5 (85). – С. 71–73.

4. Котляров А.А. Влияние метаболической терапии мексикором на течение брадиаритмий / А.А. Котляров, О.И. Аросланкина // Мед. совет. – 2007. – №4. –С. 71–75.

5. Медянка Ю.С. Влияние мексикора на липидный спектр крови у больных стабильной стенокардией напряжения / Ю.С. Медянка // Клінічна та експеримент. патологія. – 2011. – Т. Х, №2 (36 ч. 2). – С. 65–68.

6. Шляхто, Е.В. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии / Е.В. Шляхто, М.М. Галагудза, Е.М. Нифонтов // Сердечная недостаточность. – 2005. – №4. – С. 148-155.

7. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности / Е.Н. Амосова // Укр. кардиол. журн. – 2000. – №4. – С. 86–92.

8. Хлебодаров Ф.Е., Тюриков П.Ю., Михин В.П. Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция цитопротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал.- 2009.-№ 6 (80).- c.34-38.

9. Lapshina L.A., Zolotaikina V.I. Oxidative stress in acute heart failure and role of antioxidant quercetine in its correction. International medical journal – 2009. – Vol. 15. – No3(59). – P. 45-51.

10. Role of 5-lypoxigenase in myocardial ishemia- reperfusion injury in mice / A. Adamek, S. Jung, C. Dienesch [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2007. – 571(1). – P.51 – 54.

11. Кардиопротекторы / Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б. и др. / Под  ред. И.С. Чекмана. – К., 2005. – 204 с.

12. Сергиенко И.В., Бугрий М.Е., Балахонова Т.В., Ткачев Г.А., Сергиенко В.Б. Возможность использования корректоров метаболизма в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и недостаточностью кровообращения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007; Т. 3. № 4. с. 25-31.

13. Григорьева А.С., Кацай А.Г., Коханович Н.Ф., Прохоров В.В., Стадниченко А.В., Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Реальная нанофармакология: 25 лет разработки и применения липосомальных лекарственных препаратов в Украине /Фармаком 2016, № 1, с. 41-45.

14. Хромов А.С. Липосомальные препараты – реализация нанотехнологий в медицине. //Фармакологія та лікарська токсикологія, №2 (48)/2016 – С.14-23.

15. Свистельник А.В., Ханин А.Л. Липосомальные лекарственные препараты: возможности и перспективы / Медицина в Кузбасе, Т.13, № 2 2014.

Восточноевропейский журнал внутренней и семейной медицины, 2021, № 2.